„Warum sind Arzneimittel so teuer?“ ist oft ein Thema in den Reihen der Pharmakritiker. „Einmal auf den Markt gebracht, sind doch  die Entwicklungskosten schnell eingespielt, und der Rest  sind vor allem die unglaublich hohen Marketingkosten.“ Doch die Aufrechterhaltung einer Marktzulassung kostet eine immense Menge Aufwand durch hochqualifizierte Arbeitskräfte.

Wenn ein Hersteller von Oberhemden beschließt, ab dem nächsten Produktionsprozess seine Hemden mit Plastik- statt mit Hirschhornknöpfen zu versehen, so kann er das nach eigenem Ermessen tun. Die Anwender*innen – sprich diejenigen, die seine Hemden anziehen – werden möglicherweise über diese Änderung schimpfen oder sie begrüßen, die Hemden verstärkt tragen oder überhaupt nicht mehr kaufen. Das alles ist jedem unbenommen, gesetzlich neutral, und aus dem Blickwinkel des Gesamtmarktes völlig belanglos.

Ganz anders sieht das im Fall von Veränderungen bei Medikamenten* und der Arbeit der vielgescholtenen Pharmaindustrie aus.

Bei Arzneimitteln ist eine behördliche Zulassung die unbedingte Voraussetzung für eine Markteinführung

Medikamente jeglicher Art** werden vom Gesetzgeber als „Waren besonderer Art“ angesehen. Das beruht darauf, dass von ihrer Anwendung die menschliche Gesundheit beeinflusst wird, dass die Auswahl und der Einsatz von verschreibungspflichtigen Präparaten nicht dem Willen der Verbraucher*innen – der Patientinnen und Patienten – unterliegt und dass – berechtigt – der Einsatz von Arzneimitteln eine hohen Erwartungshaltung nach sich zieht. Medikamente unterliegen daher strengster Überwachung.

Ein Markteintritt von Arzneimitteln kann nur auf Grundlage einer behördlichen Zulassung und auf Basis eines umfangreichen Zulassungsdossiers erfolgen. In diesem Dossier, das mehrere tausend Seiten umfassen kann, wird die Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität des Medikaments nachgewiesen und die Art aller Nachweise ausführlich beschrieben.

Unter anderem umfasst der Qualitätsteil („Chemistry, Manufacturing, Control“) eine ausführliche Dokumentation der Herkunft der Ausgangsmaterialien, der Synthese der wirksamen Stoffe, die Auswahl der ergänzenden Zusätze (der sogenannten Hilfsstoffe), der eingesetzten Methoden, der Produktionsanlagen, der prozessbegleitenden und der Endkontrollen und so weiter.

Zum Nachweis der Arzneimittelsicherheit gehört die Darlegung aller präklinischen Untersuchungen, ob die eingesetzten Substanzen in vitro („in der Petrischale“ oder anhand einer Organkultur) oder in vivo (im Tierversuch) schädlich oder gar giftig sein können.

Dem Nachweis der Wirksamkeit dient eine umfangreiche Dokumentation aller klinischen Studien der Phasen 1 bis 3 – von der Verträglichkeit für gesunde Proband*innen bis zur erfolgreichen Behandlung von Patient*innen mit der betreffenden Erkrankung.

Dazu kommen noch die Ergebnisse umfangreicher Literaturauswertungen und die Begutachtung durch Expertinnen und Experten.

Eine kurze Zusammenfassung der zugelassenen Texte spiegelt sich am Ende des langen Prozesses in der Fachinformation für Ärzt*innen und Apotheker*innen bzw. im Beipackzettel für Anwender*innen  und Patient*innen wider.

Diese Texte gelten sozusagen als Vertrag, den der Hersteller mit den Behörden abschließt, damit das Arzneimittel auf den Markt gebracht werden kann.

Jede Änderung eines Arzneimittels gilt als Vertragsänderung zwischen Behörden und Hersteller

Keine Marktzulassung ist in Stein gemeißelt:

Nach der Marktzulassung geht für alle Arzneimittel die Arbeit noch einmal richtig weiter. Gesetze ändern sich, der Stand der wissenschaftlichen Kenntnis schreitet fort, neue Nebenwirkungen werden durch eine breite Anwendung der Arzneimittel entdeckt (von Hunderten Patient*innen in den Studien zu Tausenden oder gar Zehntausenden bei der Anwendung in der täglichen Praxis), die Zulassung muss mindestens einmal nach fünf Jahren erneuert werden, der Anwendungsbereich eines Medikaments soll durch neue Erkenntnisse erweitert werden, der Herstellbetrieb erhält ein neues Zertifikat für seine Rohstoffe, ein Herstellschritt wird an neue Methoden angepasst – nur eine kleine Auswahl möglicher Änderungen am oben beschriebenen „Vertrag“. Auch bei bewährten, lange auf dem Markt befindlichen Präparaten ist der Aufwand zum Zulassungserhalt immens.

 Variations sind strikt festgelegt

Die Änderungen sind in Form sogenannter „Variations“ den zuständigen Behörden mitzuteilen, wobei die Vorgehensweise genauestens reglementiert ist. Die „Variations guideline“ (Richtlinie EU 1234/2008) und insbesondere die „Guidelines on the details of the various categories of variation (2013/C 223/01)“ umfassen auf 84 Seiten knapp 110 klassifizierte Änderungen, die systematisch in verschiedene Änderungstypen eingeteilt werden:

• Das geht los mit geringfügigen oder formellen Änderungen, wie etwa die Änderung der Adresse des Zulassungsinhabers oder kleinste Änderungen im Herstellverfahren, die nicht die Qualität, Wirksamkeit oder Sicherheit des fertigen Produktes beeinflussen (Änderungen [minor variations] vom Typ I A; Mitteilungsverfahren je nach Art der Änderung entweder unverzüglich oder innerhalb eines Jahres).
• Geringfügige Änderungen vom Typ I B wie z. B. Änderung von Schritten im Herstellverfahren oder Änderungen des (Marken-)namens des Medikaments bedürfen der Zustimmung durch die Arzneimittelbehörde innerhalb von 30 Tagen. Widerspricht die Behörde innerhalb dieser 30 Tage nicht, gilt die Zustimmung als erteilt. In der Praxis wird die Rückmeldung der Behörde in aller Regel abgewartet.
• Größere Änderungen [major variations] vom Typ II erfordern ein Genehmigungsverfahren, das in aller Regel 60 Tage dauert. Das betrifft zum Beispiel die Herstellung des aktiven Wirkstoffs mit erheblich anderen Synthesewegen oder den Wechsel des Herstellers generell.
• Änderungen durch vorläufige Sicherheitsmaßnahmen („urgent safety restrictions“) werden in der Regel von den Behörden veranlasst und müssen sofort umgesetzt werden.
• Zulassungserweiterungen (Extensions) betreffen größere, genau in einer Liste festgelegte Änderungen (wie z. B. Änderungen in der Formulierung) und sind ebenfalls genehmigungspflichtig.

Regulatory Affairs Manager leisten eine akribische und wertvolle Arbeit.

Was muss für die Einreichung einer Variation vorbereitet werden?

• Für die Einreichung einer Variation an die Behörde muss ein mehr- bis dutzendseitiges Antragsformular ausgefüllt werden, in dem der Umfang und die Begründung der beantragten Änderung dargelegt werden.
• Darüber hinaus werden die vorhandenen und die vorgeschlagenen Dossieränderungen Wort für Wort gegenübergestellt,
• ein Begleitbrief (Cover letter) mit einer Zusammenfassung der angezeigten Änderung erstellt,
• die erforderlichen Dokumente, wie z. B. bestimmte Qualitätsnachweise für den Herstellungsprozess (z. B. ein aktuelles Certificate of Suitability [CEP] für einenWirkstoff) in das Dossier eingefügt,
• eine Tracking-Tabelle mit allen Änderungen am Arzneimittel im Verlauf seines Lebenszyklus vervollständigt
• und – last but not least – ein Nachweis der geleisteten Gebührenzahlung an die Behörde beigelegt.
• Schließlich werden in den Modulteilen für Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit (Module 3, 4 oder 5 des elektronischen Dossiers) je nach Inhalt der Variation die geänderten Unterlagen ausgetauscht.

Für all dies wird eine komplette Kopie des ursprünglichen Zulassungsdossiers angelegt (eine sogenannte Sequenz), so dass jeweils ein komplettes Dossier auf dem aktuellsten Stand vorliegt.

Diese Arbeiten erfordern einen Vorlauf von einigen Tagen bis Wochen und das enge Zusammenspiel von verschiedenen Abteilungen (wie Herstellung, Qualitätskontrolle, Medical Affairs) mit der Zulassungsabteilung (Regulatory Affairs). Die Arbeitsstunde eines Medical oder Regulatory Affairs Managers wird – konservativ – intern in Unternehmen mit 150 € bewertet. Dazu kommen die Gebühren für die Behörden, so dass am Ende jede Änderung mit mehreren Tausend Euro zu Buche schlägt.

Die Arbeit an der Aufrechterhaltung der Zulassung ist außerordentlich wichtig, um ein Medikament jederzeit auf dem Stand der wissenschaftlichen Entwicklung und Erkenntnis und der bestmöglichen Patientensicherheit zu halten. Sie erfolgt ununterbrochen während des Lebenszyklus eines Arzneimittels, meist wenig bemerkt in den Führungsetagen, im Vertrieb, bei den Ärzt*innen und Apotheker*innen, den Patient*innen und der Öffentlichkeit. Ausgeführt von hochqualifizierten Mitarbeiter*innen in den Unternehmen. Damit wir ein verordnetes oder erworbenes Arzneimittel guten Gewissens einnehmen können.

Hut ab und Chapeau!

* Hier geht es ausschließlich um Arzneimittel im Sinne des Arzneimittelgesetzes (AMG). Für Medizinprodukte, Kosmetika und Lebensmittel wie Nahrungsergänzungsmittel oder Ergänzende Bilanzierte Diäten (Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke) gelten abweichende Bestimmungen.
** Neben verschreibungspflichtigen auch freiverkäufliche, pflanzliche oder traditionelle Arzneimittel.

Abbildung: Mohamed Hassan by Pixabay